Vitamine K en bloedstolling
Synoniem: menadion, menachinon, fyllochinon, vitamine K1, vitamine K2
Voedingsstoffen groep: Vitaminen
Voorkomen in levensmiddelen
Vitamine K omvat een grote groep verbindingen met een 2-methyl-1,4-naftochinonruggengraat. Van belang zijn echter alleen de twee natuurlijk voorkomende vormen vitamine K1 (fyllochinon) en vitamine K2 (menachinon), alsmede de synthetisch geproduceerde, in water oplosbare vitamine K3 (menadion). Vitamine K2 wordt verder onderverdeeld in het natuurlijk voorkomende menaquinon-7 en de farmaceutisch gebruikte verbinding menaquinon-4. Als gevolg van seizoensschommelingen en analytische moeilijkheden is er nauwelijks betrouwbare vitamine K-informatie in verschillende levensmiddelen. In het algemeen kan echter worden gesteld dat alle groene groenten (bijv. broccoli, spruitjes, spinazie, snijbiet) en ook kippenvlees en rundvlees veel vitamine K bevatten. De darmflora is ook in staat om menachinon te produceren. Bij de bereiding van voedsel is vitamine K betrekkelijk ongevoelig – er treden nauwelijks verliezen op. Alleen UV-licht kan de vetoplosbare vitamine beschadigen.
Fysiologische effecten
- Bloed: belangrijke factor bij de bloedstolling door de synthese van bloedstollingsfactoren
- Bot en kraakbeen: mineralisatie van bot door carboxylering van osteocalcine. Ondersteunt de mineralisatie van het kraakbeen door de differentiatie van chondrocyten te bevorderen
- Cardiovasculair: Gla proteïnen voorkomen verkalking van vaten
Vitamine K is de afkorting van “stollingsvitamine” – genoemd naar het effect ervan op de bloedstolling. Achter deze vitamine zit een groep van verschillende stoffen met een naftochinon structuur en anti-bloedingsactiviteit. Deze omvatten fylloquinon (vitamine K1), menaquinon (vitamine K2) en menadion (vitamine K3)(1).
In de proximale dunne darm wordt vitamine K geabsorbeerd door middel van actief transport.
Zoals voor alle in vet oplosbare vitaminen geldt, zijn voldoende hoeveelheden galzuur en pancreasenzymen nodig voor de absorptie (2).
Gedurende een halve eeuw gingen wetenschappers ervan uit dat de rol van vitamine K bij de synthese van bloedstollingsfactoren de enige essentiële rol van deze vitamine in het lichaam was. Met de identificatie van de vitamine K-afhankelijke Gla proteïnen, werd het echter al snel duidelijk dat vitamine K een veel breder spectrum aan processen binnen het organisme heeft dan eerder werd aangenomen.
De verschillende Gla proteïnen bevatten:
- γ-carboxyglutamaat (= Gla), dat voor de biosynthese van vitamine K nodig is;
- Protrombine, stollingsfactoren II, VII,IX en X en proteine C, S en Z; deze zijn van belang voor de bloedstolling en worden in de lever aangemaakt.
- Osteocalcine, een eiwit dat alleen door osteoblasten en odontoblasten in botweefsel en gebit wordt aangemaakt en de vorming en mineralisatie van bot- en tandweefsel reguleert.
- MGP (Matrix Gla Protein), een eiwit dat wordt gemaakt in de meeste zachte weefsels, zoals kraakbeen (synthese door kraakbeencellen), bloedvaten (synthese door gladde spiercellen en endotheelcellen), nieren, longen en milt. MGP remt de verkalking van zachte weefsels door calcium aan zich te binden.
- Gas6 (growth arrest-specific gene 6 protein) is een vitamine K-afhankelijk eiwit dat wordt gemaakt door leukocyten (afweercellen) en dekweefselcellen (endotheel- en epitheelcellen) in reactie op beschadiging. Gas6 reguleert cellulaire processen zoals celdeling, celdifferentiatie en celmigratie en beschermt cellen tegen apoptose (geprogrammeerde celdood). Gas6 is vermoedelijk onder meer actief bij herstelprocessen in bloedvaten, ogen (ooglens, retina), zenuwcellen, bloedplaatjes, nieren en lever.
De nieuw ontdekte Gla-eiwitten worden in een grote verscheidenheid door de weefsels aangemaakt (3). En vervolgens in de lever gesynthetiseerd voor de bloedstolling.
De moleculaire functie van vitamine K is nu in detail beschreven: zo fungeert het als cofactor voor het enzym gamma-glutamyl carboxylase (GGCX), dat zich in het endoplasmatisch reticulum bevindt en de omzetting katalyseert van het aminozuur glutamine in Gla. Elk Gla proteïne bevat verschillende van deze Gla-structuren, die zich op bepaalde posities bevinden. Bij een tekort van vitamine K, worden Gla-eiwitten niet of nauwelijks gecarboxyleerd waardoor ze slechts in beperkte mate functioneren en tot vergaande stoornissen leiden. De mate in hoeverre Gla-proteïnen zijn gecarboxyleerd wordt beschouwd als biomarkers voor de vitamine K-voorziening.
Ondergecarboxyleerd osteocalcine (ucOC), bijvoorbeeld, is de gevoeligste marker voor de vitamine K-status en voor een stoornis in het botmetabolisme.
Vitamine K tekort is ook de verklaring voor de paradox van osteoporose met bijbehorende weefselverkalking.
Hier is zowel de carboxylatie van osteocalcine en dat van het matrix Gla-eiwit verstoord (4). De botopbouwende cellen van het botweefsel (osteoblasten) produceren het hormoon osteocalcine. Dat kan worden geproduceerd in 2 vormen: gecarboxyleerd en gedecarboxyleerd. Carboxyleren is het toevoegen van een carboxylgroep aan een molecule (wat altijd vitamine K-afhankelijk is). Gedecarboxyleerd betekent: zonder carboxylgroep.
Wanneer het bot gecarboxyleerd osteocalcine produceert vindt er botaanmaak plaats. De gedecarboxyleerde vorm van osteocalcine zorgt voor de productie van insuline en het verbeteren van de insulineresistentie . Insulineresistentie is de gevoeligheid waarmee je cellen reageren op insuline om de overtollige bloedsuiker uit je bloedbaan te halen. Deze functie leidt evenwel tot secundaire botafbraak. Als gecarboxyleerde en gedecarboxyleerde osteocalcine ritmisch geproduceerd worden, is er geen probleem. Dan is er een evenwicht in botafbraak en botopbouw, een evenwichtige dagelijkse botvernieuwing. Maar als we de hele dag door eten, zoals veel sporters doen, is er een verstoring van dat ritme en ontstaat er wel een probleem. Om de bloedsuikerspiegel in balans te kunnen houden, moeten de botten voortdurend gedecarboxyleerde osteocalcine aanmaken voor de productie van insuline. Dit leidt tot botafbraak. Daardoor worden we vatbaarder voor ontstekingen aan onze pezen, zoals knie-, achillespees-, scheenbeenvlies- en schaambeenontstekingen.
Maar ook voor kraakbeenschade en artrose.
Vitamine K-tekort
Risicogroepen voor een klinische vitamine K-deficiëntie waarbij levensbedreigende bloedingen kunnen optreden zijn (pasgeboren) baby’s, mensen die langdurig (breedspectrum)antibiotica, bloedverdunners (vitamine K-antagonisten) of hoge doses salicylaten gebruiken, mensen met chronische maagdarmziekten (slechte vitamine K opname) en mensen die parenterale voeding krijgen.
Bij de meeste mensen is de bloedstolling gelukkig normaal. Wel zijn er aanwijzingen dat een subklinisch (chronisch) vitamine K tekort wijdverbreid voorkomt, ook onder gezonde kinderen en volwassenen. De lever, die vitamine K uit bloed opneemt, beschikt over voldoende vitamine K om stollingsfactoren aan te maken (de eerste prioriteit) maar er blijft onvoldoende vitamine K over voor andere weefsels, waaronder botten en bloedvaten. De protrombinetijd in het bloed is normaal en de stollingsfactoren zijn vrijwel volledig gecarboxyleerd. Het percentage niet-gecarboxyleerd osteocalcine en MGP in het bloed kan echter aanzienlijk zijn, vooral bij ouderen, wat aangeeft dat het vitamine K-gehalte in botweefsel, kraakbeen en bloedvaten suboptimaal is. Het bepalen van de bloedspiegel van gecarboxyleerd en niet-gecarboxyleerd osteocalcine is een gevoeliger meetinstrument voor de vitamine K-status dan stollingsparameters.
Indien echter de extra-hepatische Gla-eiwitten op ondercarboxylering worden getest, blijkt dat bij niet-gesuppleerde volwassenen zowel het osteocalcine als het matrix Gla-eiwit voor 20-30 % niet gecarboxyleerd zijn. Alleen bij een extra inname van > 1 mg vitamine K1 of 200 µg vitamine K2, wordt osteocalcine bijna volledig gecarboxyleerd, zodat het botmetabolisme gewaarborgd is. Een verminderde carboxylering van osteocalcine kan vaak worden waargenomen bij osteoporosepatiënten (5). Studies tonen ook een correlatie aan tussen een lage inname van vitamine K via de voeding, de botdichtheid en een verhoogd risico op osteoporose (5). Daarom is de aanbeveling voor de dagelijkse inname tot 100 – 400 μg vitamine K.
De Amerikaanse longitudinale studie Nurses’ Health Study (NHS), waarin meer dan 72.000 vrouwen gedurende 10 jaar werden gevolgd, toonde aan dat de deelnemers met de laagste vitamine K inname een 30% hoger risico hadden op een heupfractuur vergeleken met vrouwen met de hoogste inname(6). In een Japanse meta-analyse, werden gerandomiseerde gecontroleerde studies van volwassenen die vitamine K1 of vitamine K2 voor ten minste 6 maanden gebruikten, beoordeeld. Van de 13 klinische onderzoeken met gegevens over botverlies en 7 studies naar fracturen, toonden alle studies op één na aan dat extra vitamine K1 of vitamine K2 het verlies van botdichtheid vertraagde. Er werd met name een correlatie gevonden tussen vitamine K2 en de botdichtheid. In alle 7 studies was vitamine K2 het meest effectief. Het verminderde het risico op wervelfracturen met 60%, van heupfracturen met 77%, en het risico van alle fracturen niet-vertebrale fracturen met 81% (7).
Vooral postmenopauzale vrouwen lijken baat te hebben bij extra vitamine K (8).
Vanwege het belang ervan voor de botmineralisatie moet bij de preventie en behandeling van osteoporose voor een toereikende voorziening van vitamine K worden gezorgd.
Verschillende interventiestudies wijzen op een gunstig effect van vitamine K- suppletie op de botdichtheid bij ouderen, met name postmenopauzale vrouwen. In de Maastricht Osteostudy werden 188 postmenopauzale vrouwen in de leeftijd van 50 tot 60 jaar drie jaar met supplementen behandeld. De eerste groep kreeg een placebo, de tweede groep vitamine D (8 mcg/d) en mineralen (500 mg calcium, 150 mg magnesium en 10 mg zink per dag), de derde groep kreeg vitamine D3, mineralen en tot slot 1 mg K1 per dag. Alleen in de laatste groep nam het botverlies in het dijbeen minder snel af (met 35 tot 40%) vergeleken met de andere groepen; suppletie kon de botafbraak niet helemaal voorkomen.
Veel postmenopauzale vrouwen in Japan worden behandeld met hoge doses (synthetische) MK-4 (45 mg per dag), nadat klinische studies hebben uitgewezen dat MK-4 verdere afname van de botmineraaldichtheid remt of zelfs stopt en de kans op fracturen significant daalt. De dosis menachinon is erg hoog; een veel lagere dosis menachinon volstaat als gebruik wordt gemaakt van MK-7 uit natto.
Remming kalkafzetting in vaatwand
Vitamine K-afhankelijk matrix Gla proteïne is essentieel voor het behoud van soepele slagaders door het voorkomen van kalkafzettingen in de vaatwand (zowel in tunica intima als tunica media). Transgene MGP-deficiënte muizen ontwikkelen om die reden razendsnel en op grote schaal verkalkingen in de grote slagaders en sterven vroegtijdig door een ruptuur van de aorta in borst- of buikholte. De vitamine K-antagonist warfarine veroorzaakt bij ratten verkalkingen in slagaders en hartkleppen doordat MGP onvoldoende is gecarboxyleerd en daarom onwerkzaam is. Bij de dieren was sprake van Mönckebergse sclerosis, dat wordt gekenmerkt door kalkafzetting in de middelste laag (tunica media) van de vaatwand. Mönckebergse sclerosis wordt vooral gezien bij ouderen en mensen met suikerziekte of nierziekten. De kalkafzettingen (met daaromheen niet-gecarboxyleerd MGP) beginnen rond de elastinevezels en breiden zich vervolgens uit. Toediening van hoge doses vitamine K aan ratten maakte de calcificatie in de tunica media gedeeltelijk ongedaan waardoor de elasticiteit van de slagaders verbeterde.
Niet-gecarboxyleerd MGP is ook aangetroffen bij verkalkte atherosclerotische plaques in de intima (binnenste laag) van de vaatwand. In gezonde arteriën is echter uitsluitend gecarboxyleerd MGP te vinden. Ernstige verkalking van atherosclerotische plaques verhoogt de kans op hartinfarct en beroerte, terwijl verkalking van de tunica media vooral leidt tot stijfheid van de slagaders wat bijdraagt aan disfunctie van de linker hartkamer en hartfalen.
Menachinon beschermt vaatwand
In epidemiologische studies is een positieve associatie gevonden tussen het gehalte niet-gecarboxyleerd (inactief ) MGP of vitamine K in bloed en de mate van (slag)aderverkalking.
Onderzoekers van de Rotterdam Studie, een prospectieve cohortstudie met 4807 proefpersonen van 55 jaar en ouder, ontdekten dat een hogere inname van menachinon met de voeding (meer dan 32,7 microgram per dag), en niet een hogere inname van fyllochinon, is geassocieerd met significant minder verkalking van de aorta en een significant afgenomen kans op coronaire hartziekte en sterfte. Dit suggereert dat menachinon een veel betere bescherming biedt tegen hart- en vaatziekten dan fyllochinon. In een diermodel voor arteriële calcificatie kon suppletie met vitamine K2 verkalking van de slagaders totaal voorkomen, terwijl vitamine K1 weinig effect had.
Vitamine K1 lijkt een groter beschermend effect te hebben in combinatie met andere nutriënten. In een drie jaar durende klinische studie met 108 postmenopauzale vrouwen zorgde suppletie met vitamine K1 (1 mg/dag) in combinatie met vitamine D (8 mcg/dag), calcium, zink en magnesium voor significante vermindering van verkalking van de halsslagader.
Osteoartritis
Matrix Gla proteïne (MGP) is het eerste lichaamseiwit waarvan is aangetoond dat het kalkafzetting in de extracellulaire matrix van zachte weefsels (waaronder kraakbeen) remt. In een observationele studie is een associatie gevonden tussen een lage vitamine K-status en osteoartritis in hand en knie(9) (10). Japanse onderzoekers hebben bijvoorbeeld aangetoond dat een lage vitamine K-inname een risicofactor is voor gonartrose. Bij 719 patiënten, werd de mate van de osteoartritis van het kniegewricht radiologisch bepaald, waarbij de inname van voedingsstoffen over een periode van een maand werd geregistreerd. Van de voedingsfactoren was alleen de inname van vitamine K geassocieerd met de prevalentie van osteoartritis (9).
Bij een directe vergelijking van de twee vormen van vitamine K1 (fyllochinon) en vitamine K2 (menaquinon-4 en menaquinon-7) blijkt vitamine K2 de biologisch actievere vorm te zijn. In het geval van vitamine K2, zijn de twee vormen fundamenteel verschillend: Menaquinone-4 (MK-4), dat wordt gebruikt in farmacologische farmacologische doses (45 mg/d) en menaquinone-7 (MK-7), dat ook therapeutische therapeutische effectief is bij lagere doses. De absorptiesnelheid van MK-7 is 6 tot 8 keer zo hoog en de halfwaardetijd in het plasma is aanzienlijk langer dan die van K1.
Voedingssupplementen van Biogena
Vitamine K2 100
Orthomoleculair monopreparaat met een hoog gehalte aan 100% vitamine K2
in de volledig-trans menaquinone-7 vorm. Voor preventief en therapeutisch gebruik bij
degeneratieve bot- en kraakbeenaandoeningen, in gevallen van verhoogde bloedingsneiging
en in het geval van een laboratorium gediagnosticeerd vitamine K tekort.
– Preventieve en aanvullende therapie voor osteoporose en osteopenie.
– Gelijktijdige therapie voor artrose veroorzaakt door vitamine K tekort.
– Bij hemostase stoornissen: verhoogde tromboplastine tijd, verlengde stolling
verlengde stollingstijd, verhoogde bloedingsneiging
– In gevallen van in het laboratorium vastgestelde vitamine K-deficiëntie
Neem dagelijks 1 capsule met een ruime hoeveelheid vloeistof tijdens de maaltijd.
Opmerking: De eerdere aanbeveling om vitamine K-inname te vermijden tijdens een behandeling met Marcumar® is achterhaald. In geval van een belangrijke verandering in het dieet of een extra regelmatige inname van een vitamine K-bevattend supplement, kan een aanpassing van de geneesmiddeldosis noodzakelijk zijn.
De drempelwaarde ligt tussen 100 μg en 150 μg extra Vitamin K2 100 per dagelijks
Maak hier een afspraak voor een gratis en vrijblijvend consult.
(1) Gröber, U. Mikronährstoffe. Metabolic Tuning – Prävention – Therapie, 3. Auflage. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2011.
(2) Gröber, U. Orthomolekulare Medizin. Ein Leitfaden für Apotheker und Ärzte, 3. Auflage. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2008.
(3) Cranenburg E. C. et al. 2007. Vitamin K: the coagulation vitamin that became omnipotent. Thromb Haemost. 98(1):120-5.
(4) Vermeer, C. 2012. Vitamin K: the effect on health beyond coagulation – an overview. Food Nutr Res. 56.
(5) Furusyo, N. et al. 2013. The serum undercarboxylated osteocalcin level and the diet of a Japanese population: results from the Kyushu and Okinawa Population Study (KOPS). Endocrine. 43(3):635-42.
(6) Feskanich, D. et al. 1999. Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study. Am J Clin Nutr. 69(1):74-9.
(7) Cockayne, S. et al. 2006. Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 166(12):1256-61.
(8) Schaafsma, A. et al. 2000. Vitamin D(3) and vitamin K(1) supplementation of Dutch postmenopausal women with normal and low bone mineral densities: effects on serum 25-hydroxyvitamin D and carboxylated osteocalcin. Eur J Clin Nutr. 54(8):626-31.
Kaneki M, Hosoi T, Ouchi Y et al. Pleiotropic actions of vitamin K: protector of bone health and beyond? Nutrition. 2006;22(7-8):845-52.
Vermeer C, Shearer MJ, Zittermann A et al. Beyond deficiency: potential benefits of increased intakes of vitamin K for bone and vascular health. Eur J Nutr. 2004;43(6):325-35.
Cranenburg EC, Schurgers LJ, Vermeer C. Vitamin K: the coagulation vitamin that became omnipotent. Thromb Haemost. 2007;98(1):120-5.
Hasanbasic I, Rajotte I, Blostein M. The role of gamma-carboxylation in the anti-apoptotic function of gas6. J Thromb Haemost. 2005;3(12):2790-7.
Otsuka M, Kato N, Ichimura T et al. Vitamin K2 binds 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase 4 and modulates estrogen metabolism. Life Sci 2005;76:2473-82.
Nagasawa Y, Fujii M, Kajimoto Y et al. Vitamin K2 and serum cholesterol in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Lancet 1998;351:724.
Schurgers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food: effect of food matrix on circulating vitamin K concentrations. Haemostasis 2000;30:298-307.
van Summeren M, Braam L, Noirt F et al. Pronounced elevation of undercarboxylated osteocalcin in healthy children. Pediatr Res. 2007;61(3):366-70.
Booth SL, Broe KE, McLean RR et al. Low vitamin K status is associated with low bone mineral density and quantitative ultrasound in men. J Bone Miner Res 2002;17(Suppl 1):S200.
Booth SL, Tucker KL, Chen H et al. Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr 2000;71:1201-1208.
Booth SL, Broe KE, Gagnon DR et al. Vitamin K intakes and bone mineral density in women and men. Am J Clin Nutr 2003;77:512-516.
Feskanich D,Weber P,Willett WC et al. Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study. Am J Clin Nutr 1999;69:74-79.
Vergnaud P, Garnero P, Meunier PJ et al. Undercarboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in elderly women: the EPIDOS Study. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:719 –24.
Shea MK, Booth SL. Role of vitamin K in the regulation of calcification. International Congress Series 2007;1297:165–178.
Katsuyama H, Ideguchi S, Fukunaga M et al. Promotion of bone formation by fermented soybean (Natto) intake in premenopausal women. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2004;50(2):114-20.
Kaneki M, Hodges SJ, Hosoi T et al. Japanese fermented soybean food as the major determinant of the large geographic difference in circulating levels of vitamin K2: possible implications for hip-fracture risk. Nutrition. 2001;17(4):315-21.
Braam LA, Knapen MH, Geusens P et al. Vitamin K1 supplementation retards bone loss in postmenopausal women between 50 and 60 years of age. Calcif Tissue Int. 2003;73:21-26.
Knapen MH, Schurgers LJ, Vermeer C. Vitamin K2 supplementation improves hip bone geometry and bone strength indices in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2007;18(7):963-72.
Shiraki M, Shiraki Y, Aoki C et al. Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis. J Bone Miner Res 2000;15:515-21.
Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyak K et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone- 7. Blood. 2007;109(8):3279-83.
T. Neogi, et al., Low vitamin K status is associated with osteoarthritis in the hand and knee. Arthritis Rheum. 2006;54:1255-1261.
Schurgers LJ, Spronk HM, Soute BA et al. Regression of warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of vitamin K in rats. Blood. 2007;109(7):2823- 31.
Braam LA, Hoeks AP, Brouns F et al. Beneficial effects of vitamins D and K on the elastic properties of the vessel wall in postmenopausal women: a follow-up study. Thromb Haemost. 2004;91(2):373-80.
Schurgers LJ, Teunissen KJ, Knapen MH et al. Novel conformation-specific antibodies against matrix gamma}-carboxyglutamic acid (Gla) protein. Undercarboxylated matrix gla protein as marker for vascular calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1629-33.
Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004;134(11):3100-5.
Tsugawa N, Shiraki M, Suhara Y et al. Vitamin K status of healthy Japanese women: age-related vitamin K requirement for gamma-carboxylation of osteocalcin. Am J Clin Nutr. 2006;83(2):380-6.
Braam LA, Knapen MH, Geusens P et al. Factors affecting bone loss in female endurance athletes: a twoyear follow-up study. Am J Sports Med. 2003;31:889- 895.
Iketani T, Kiriike N, Murray et al. Effect of menatetrenone (vitamin K2) treatment on bone loss in patients with anorexia nervosa. Psychiatry Res. 2003;117(3):259-69.
Horiuchi T, Kazama H, Araki A et al. Impaired gamma carboxylation of osteocalcin in elderly women with type II diabetes mellitus: relationship between increase in undercarboxylated osteocalcin levels and low bone mineral density. J Bone Miner Metab. 2004;22(3):236- 40.
Jie K-SG,Bots ML, Vermeer C et al. Vitamin K intake and osteocalcin levels in women with and without aortic atherosclerosis: a population-based study. Atherosclerosis 1995;116:117-123.
Maak hier een afspraak voor een gratis en vrijblijvend consult.
